Ban đầu Đôn siêng năng để ra vẻ gắng gỏi, ưa chuộng thanh đàm để tỏ ra thanh nhã, không hề nhắc đến tiền tài sắc dục. Tư Mã Duệ mới nắm Giang Đông, uy danh chưa rõ, Đôn cùng em họ Vương Đạo đồng lòng giúp rập, dựng nên nhà Đông Tấn, người đương thời nói rằng: “Vương và Mã, chung thiên hạ.” Đến nay Đôn đã có được tiếng tăm, lại lập công lớn ở Giang Tả, chuyên nhiệm ở châu lớn bên ngoài, nắm giữ binh lực hùng mạnh, thủ hạ đều được quý hiển, oai quyền cả nước không ai sánh bằng, thì bắt đầu ham muốn khống chế triều đình, nảy sinh ý đồ lấn át hoàng đế [lower-alpha 4]. Đôn giết Vũ Lăng nội sử Hướng Thạc,[15] Tấn Nguyên đế vừa sợ vừa ghét, bèn lấy bọn Lưu Ngôi, Điêu Hiệp làm tâm phúc, ngày càng chèn ép người nhà họ Vương; trong khi Vương Đạo chăm chỉ giữ phận, bình đạm như cũ, thì Đôn tỏ ra bất bình, vì thế bắt đầu kết hiềm khích. Đôn lại dâng sớ kể nỗi oan khuất của Vương Đạo, nói rằng xưa nay trung thần bị nhà vua nghi ngờ, là bọn người ruồi nhặng chen vào ở giữa, nhằm cảm động thiên tử; sớ gởi đến kinh sư, Vương Đạo niêm phong rồi gởi trả lại; Đôn tiếp tục gởi đến, rồi tâu lên.[2] Nguyên đế nhận sớ, lại càng kiêng kỵ Đôn, ngay trong đêm triệu Tiếu vương Tư Mã Thừa để hỏi nên làm sao, Thừa khuyên đế sớm trừ bỏ Đôn để tránh hậu hoạn.[15][16] Ít lâu sau Đôn được gia Vũ bảo, Cổ xuy, thêm tòng sự trung lang, duyện chúc, xá nhân đều 2 người.[2]

Đến khi Tương Châu thứ sử Cam Trác chịu dời sang Lương Châu (321 [4]), Đôn muốn lấy Tòng sự trung lang Trần Ban thay ông ta,[17] Nguyên đế theo kế của Lưu Ngôi, lấy Tiếu vương Tư Mã Thừa giữ Tương Châu.[2][15] Năm sau (321 [4]), Nguyên đế lấy Lưu Ngôi làm Trấn bắc tướng quân, Đái Uyên [18] làm Chinh tây tướng quân, bắt hết nô bộc ở Dương Châu làm lính, đánh tiếng là chống người Hồ, thực là ngăn ngừa Đôn.[2][19]

Năm Vĩnh Xương đầu tiên (322 [4]), Đôn soái quân quay về kinh sư, mượn danh nghĩa trừng trị Lưu Ngôi, dâng sớ kể tội ông ta. Người Ngô Hưng là Thẩm Sung dấy binh hưởng ứng Đôn. Đôn đến Vu Hồ, lại dâng biểu kể tội Điêu Hiệp. Nguyên đế cả giận, giáng chiếu nói ai giết được Đôn, sẽ phong tước hầu có thực ấp 5000 hộ; triệu Đái Uyên, Lưu Ngôi hội họp ở kinh sư. Anh trai của Đôn là Vương Hàm, bấy giờ đang làm Quang lộc huân, bỏ trốn về với Đôn.[2][20]

Đôn đến Thạch Đầu, muốn đánh Lưu Ngôi đang ở kim thành (tức nha thành) của Kiến Khang, Đỗ Hoằng đề nghị tấn công Thạch Đầu, vì tướng giữ thành là Chu Trát không biết dùng binh. Đôn nghe theo, lấy Hoằng làm tiền phong để đánh thành Thạch Đầu; quả nhiên Trát mở cửa, nạp thành cho Hoằng. Đế sai bọn Lưu Ngôi, Điêu Hiệp, Đái Uyên tấn công Thạch Đầu; Đôn liên tiếp đánh bại quan quân, rồi trở lại Thạch Đầu, đóng binh không vào triều kiến, buông thả binh sĩ cướp bóc khắp nơi. Người trong cung cấm tan chạy, chỉ còn Lưu Siêu nắm trực vệ và 2 thị trung ở lại bên cạnh hoàng đế. Nguyên đế cởi áo giáp, vận triều phục, ngoảnh lại mà nói rằng: “Muốn vị trí của ta, hãy sớm dọn đường, ta sẽ tự về Lang Gia, sao lại bức bách trăm họ như vầy!” Triều đình đại xá, lấy Đôn làm Thừa tướng, Giang Châu mục, tiến tước Vũ Xương quận công, thực ấp vạn hộ, sai Thái thường Tuân Tung đi bái, còn gia Vũ bảo, Cổ xuy; ông đều vờ từ chối không nhận. Sau đó Đôn bắt giết Chu Nghĩ, Đái Uyên.[2][20]